Genética da Atrofia Muscular Espinhal

Dr. Salmo Raskin

Com o avanço do Projeto Genoma Humano, sabemos hoje que temos cerca de 25 mil genes espalhados em nosso genoma, sempre em cópia dupla, uma herdada de nosso pai, outra de nossa mãe. Cada cópia é responsável pela correta codificação de aproximadamente 50% do total da proteína codificada por cada gene.

Em 1995 dois genes praticamente iguais, SNM1 e SNM2, genes da “sobrevida do neurônio motor” foram localizados no cromossomo 5; eles produzem uma proteína de 254 aminoácidos que tem função muito importante na estrutura de certos neurônios que se iniciam na medula, os neurônios motores inferiores. Quando menos do que 50% da proteína SNM é produzida, a pessoa terá a doença Atrofia Muscular Espinhal (AME). Para produzir menos do que 50% da proteína SNM é obrigatório que a pessoa tenha o defeito genético (mutação) em suas duas cópias do gene SNM1. A AME é, portanto uma doença genética, gênica e hereditária. A herança é do tipo autossômica recessiva. Isto significa que ambos os sexos são afetados igualmente e que, para aparecer a doença, é necessário que a pessoa tenha o defeito genético (mutação) em suas duas cópias deste gene. Pessoas que tem uma única cópia mutada do gene, não terão nunca sinais e sintomas da doença, porém quando casam com outra pessoa que tem uma única cópia mutada do gene, a probabilidade de terem um filho ou filha com AME é igual a 1⁄4 ou 25 por cento, em cada gestação. Uma em cada 50 pessoas tem uma cópia mutada do gene SMN1, e são chamados “portadores”; porém, como ter uma única cópia mutada do gene não traz nenhum sinal e sintoma, a única maneira de uma pessoa descobrir que é “portadora”, é através de uma análise do seu gene SNM1 (teste de DNA) ou quando um filho ou filha deste casal é diagnosticado com atrofia muscular espinhal. Apesar de que na enorme maioria dos casos (98%), quando alguém tem AME, ambos os pais são portadores, em raros casos (2%) só um dos genitores tem a mutação e transmitiu para o filho (a), e a segunda cópia se alterou (mutou) na formação específica daquele óvulo ou espermatozóide que deu origem àquele indivíduo. Saber se as duas pessoas do casal são portadoras (98% dos casos) ou só um é (2%), é uma informação muito importante para quem tem um único filho com AME e pretende planejar nova gestação; se o casal tiver a “sorte” de estar nos 2% dos casos em que só um deles é portador, o risco de vir a ter outros filhos com AME é bem menor do que quando ambos do casal são portadores. Quanto ao tipo de defeito (mutação) que geralmente acontece no gene SNM1, em mais de 94 por cento dos casos de AME do Tipo I (Doença de Werdnig-Hoffmann), ocorre uma perda de um pedaço de material genético (chamada deleção) em ambas as cópias do gene SNM1.

No início deste relato informamos que existem no nosso genoma duas cópias muito parecidas do gene SNM, de modo que são chamados de SNM1 e SNM2. Como o gene SNM1 é muito importante, a natureza guarda uma cópia muito parecida deste gene, denominada SMN2. Hoje se sabe que a doença AME é determinada pelas mutações no gene SNM1 e a severidade da doença, pelo menos em parte, é determinada pelo número de cópias intactas do gene SMN2. Todo paciente com AME retêm pelo menos uma cópia de SNM2 normal; assim, cerca de 80% dos pacientes com AME tipo 1 tem apenas uma ou duas cópias do gene SNM2, 82% dos pacientes com AME tipo 2 tem três cópias do gene SNM2 e 96% dos pacientes com AME tipo 3 tem três ou quatro cópias do gene SNM2. Como cada cópia do gene SNM2 produz cerca de 10% da proteína que falta quando SNM1 está mutado, quanto mais cópias normais de SNM2 uma pessoa tiver (no máximo 4 cópias), mais proteína SNM normal é produzida.

Baseados nestes conhecimentos adquiridos desde que estes genes foram identificados a 11 anos, novas estratégias de tratamento para pacientes com AME vem sido tentadas, como por exemplo, o uso do medicamento ácido valpróico, que parece ser promissor no sentido de fazer as cópias mutadas do gene SNM2 funcionar melhor. Estas e outras drogas, assim como o potencial de correção do próprio defeito gênico por terapia gênica, mantém acesa a chama da esperança de ver o dia em que uma cura existirá para a AME.